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Jul 19, 2023

면역성 있는

다기관 연구 노력을 통해 T 세포 이중특이적 항체(TCB) 및 기타 잠재적으로 다른 표적에 대한 표적, 종양 외 효과를 연구하는 데 사용할 수 있는 면역 침윤 신장 조직 모델이 탄생했습니다.

다기관 연구 노력을 통해 T 세포 이중특이적 항체(TCB) 및 잠재적으로 다른 면역요법의 표적, 종양외 효과를 연구하는 데 사용할 수 있는 면역 침윤 신장 조직 모델이 만들어졌습니다. TCB는 한쪽 끝은 종양 세포에 부착되고 다른 쪽 끝은 면역 세포를 유인하여 강제로 종양 세포를 죽이는 새로운 종류의 약물입니다. 새로운 연구는 최근 PNAS에 게재되었습니다.

새로운 신장-온-칩(kidney-on-a-chip) 모델은 연구자들이 이중특이적 항체를 사용하여 고형 종양을 치료하는 과제 중 하나인 종양 내, 표적 외 세포 사멸 문제를 해결하는 데 도움을 주기 위해 설계되었습니다. 현재 3D 구조를 충분히 모방할 수 있는 인간의 신장 조직 체외 모델은 없으며, 전임상 연구 중에 이러한 효과를 평가하는 데 필요한 세포 다양성 및 장기 기능이 필요합니다.

연구 협력자들은 하버드 대학교 Wyss 생물학적 영감 공학 연구소, SEAS(Harvard John A. Paulson 공학 및 응용 과학 학교), HMS(하버드 의과 대학) 및 Roche 혁신 센터의 생명공학자와 면역 종양학자로 구성된 팀이었습니다. 스위스와 독일에서.

"로슈의 협력자들과 함께 우리는 종양 세포뿐만 아니라 표적 항원을 제시하는 다른 세포도 죽일 수 있는 세포 독성 T 세포를 포함하는 면역 세포 집단을 포함하도록 혈관화된 신장 오가노이드 온 칩 모델을 확장했습니다." Wyss 핵심 교수진인 ScD의 Jennifer Lewis는 이번 연구의 수석 저자라고 말했습니다. "우리의 전임상 인간 체외 모델은 주어진 TCB의 표적이 되는 세포와 표적을 벗어난 손상이 발생하는 경우에 대한 중요한 통찰력을 제공합니다."

2019년에 루이스와 공동 연구자들은 인간 다능성 줄기 세포에서 생성된 신장 오가노이드를 분화하는 동안 지속적인 체액 흐름에 노출하면 정적 대조군에 비해 온칩 혈관화와 사구체 및 관형 구획의 성숙이 향상된다는 사실을 발견했습니다. 연구자들의 관찰은 3D 프린팅된 밀유체 칩에 의해 가능해졌습니다. 이 칩에서 신장 오가노이드가 영양분에 노출되고 분화 인자가 포함된 배지가 분화하는 동안 제어된 속도로 흘러갔습니다. 이 칩 장치를 통해 연구진은 투명한 창을 통해 공초점 현미경을 이용해 신장 조직을 실시간으로 직접 관찰할 수 있다.

"이 시험관 내 모델은 신장에 있는 대부분의 세포 유형을 대표하고 면역 체계를 통합한다는 점을 감안할 때 TCB의 표적 및 표적 외 효과뿐만 아니라 복잡한 세포 상호 작용에 대한 평가를 지원할 수 있습니다."라고 sasaysid Kimberly Homan 박사는 말했습니다. 루이스 연구실의 전 박사후 연구원이자 초기 연구의 첫 번째 저자이자 새로운 연구의 공동 교신저자입니다.

전임상 WT-1 표적화 도구 TCB(WT1-TCB)는 표적 세포(이 경우 WT-1 발현 종양 세포)의 표면에 HLA 단백질이 제시될 때 WT-1 항원에 특이적으로 결합하도록 만들어졌습니다. 연구팀은 먼저 주요 신장 세포 집단에서 정상적인 WT-1 단백질이 발현되는지 여부를 조사했습니다. 그들은 WT-1이 족세포에 의해 발현되지만 근위 및 원위 세뇨관 세포에서는 검출되지 않는다는 것을 발견했습니다. 더욱이 그들은 이러한 분화된 신장 세포 유형의 상당 부분이 HLA도 발현한다는 사실을 발견했습니다.

연구진은 WT1-TCB의 구체적인 표적 효과를 이해하기 위해 이를 모든 신장 세포 유형의 항원에 결합할 수 있는 비특이적 TCB와 면역 세포에만 결합할 수 있는 TCB에 의해 생성된 효과와 비교했습니다. 세 가지 화합물은 5일에 걸쳐 고유량 조건에서 PBMC와 함께 신장 유기체 온 칩 모델에 도입되었을 때 현저하게 다른 효과를 이끌어냈습니다. DP47은 극소수의 세포가 죽게 만드는 반면, ESK1과 유사한 TCB는 면역 효과 세포를 모집하여 용량 의존 방식으로 모든 세포 유형을 표적으로 삼아 죽였습니다.

공동 제1저자는 "중요하게도 우리의 핵심 발견은 WT1-TCB 도구 화합물이 신장 오가노이드에서 WT-1 발현 족세포를 선택적으로 죽이는 결과를 가져오지만 원위세뇨관과 근위세뇨관의 세포에는 영향을 미치지 않는다는 것입니다"라고 말했습니다. 루이스 연구실의 박사후 연구원인 Katharina Kroll 박사입니다. "이는 우리가 설계한 인간 체외 신장 오가노이드 온 칩 시스템이 새로운 종류의 면역치료제로서 TCB의 표적 내, 종양 외 독성을 평가하기 위한 전임상 약물 개발 도구로서 유용성을 가지고 있음을 강력하게 입증합니다."